研究背景

预计到 2030 年，全球超重和肥胖人群数量将达到 10 亿。肥胖是一种慢性代谢性疾病，其根本特征是能量摄入与消耗失衡。在肥胖人群中，普遍存在脂肪组织和肝脏中脂质异常堆积，并伴随全身性炎症的现象。此外，肥胖常引发多种代谢紊乱，包括肝脂肪变性、高脂血症和胰岛素抵抗，给公共卫生和社会经济带来沉重负担。目前的体重管理策略包括热量限制、体育锻炼、药物治疗和减重手术。司美格鲁肽作为一种GLP-1类似物，近年来已成为一种新型治疗药物：它可促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，在 68 周后能实现平均 17% 至 18% 的体重下降。此外，它还能通过增强饱腹感和抑制下丘脑摄食中枢，对能量摄入产生积极调控作用。尽管具有治疗益处，但该药物存在明显副作用，因此亟需研发更安全的替代治疗方案。

脂肪组织在能量稳态调节中发挥介导作用，其中白色脂肪组织（WAT）主要负责能量储存，棕色脂肪组织（BAT）则主要参与产热过程。脂肪组织通过分泌细胞因子，协调多个器官的代谢功能，从而参与 “器官间对话”；随着肥胖研究的不断深入，这一作用机制已引起广泛关注。肥胖的特征表现为白色脂肪组织扩张及病理性脂质堆积，进而导致脂肪细胞肥大和脂肪因子分泌失调。瘦素（Leptin）于 1994 年被发现，是白色脂肪组织分泌的一种关键脂肪因子，主要作用于下丘脑并完成信号传导。瘦素通过分布在中枢神经系统、脂肪组织、肝脏等部位的受体，抑制食欲并增加能量消耗，最终实现对能量平衡的调节。在肥胖人群中，研究观察到循环瘦素水平升高及瘦素抵抗现象，这不仅是脂肪组织扩张的标志，还会引发多器官靶向性代谢紊乱。此外，还有多种细胞因子和激素对饱腹感与食欲调节具有影响，如胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）、酪酪肽（PYY）、饥饿素（ghrelin）等。这些物质来源于外周组织，通过启动信号级联反应刺激下丘脑，最终改变摄食量。从另一角度来看，棕色脂肪组织可通过产热作用对肥胖产生积极的抑制效果；但越来越多的证据表明，肥胖人群中棕色脂肪组织的比例及其激活程度均呈下降趋势。棕色脂肪组织含有丰富的线粒体，且脂滴含量较少，其产热激活主要依赖于解偶联蛋白 1（UCP-1）介导的质子梯度破坏，该过程同时也会促进三磷酸腺苷（ATP）的生成。此外，含 PR 结构域的转录因子 16（PRDM16）会与PPARγ）及 PPARγ 共激活因子 1α（PGC-1α）协同作用，调控线粒体生物合成、氧化代谢及脂肪细胞棕色化过程。以往研究已证实，肥胖状态下脂肪组织 - 下丘脑对话及棕色脂肪组织功能存在多因素调控异常，因此亟需研发针对这些通路的新型干预药物。

生姜作为全球广泛使用的辛辣香料，在中国同时也是药食同源的植物资源。生姜具有多方面的生物活性，包括保护胃黏膜、改善血脂异常及调节免疫功能等。已有多项研究表明生姜对改善肥胖具有积极作用：例如，肥胖女性每日补充 2 克生姜干粉，持续 12 周后体重显著降低；而在高脂饮食（HFD）喂养的大鼠模型中，生姜水提取物可有效抑制体重增长及白色脂肪组织（WAT）扩张。目前已提出的作用机制包括促进脂肪分解、增强产热作用及抑制脂质吸收，但生姜发挥抗肥胖效应的具体机制尚未完全明确。生姜多糖（Ginger Polysaccharides, GPs）是主要从生姜根茎中提取的功能性成分，近年来受到研究者的关注度日益提升。生姜多糖的结构复杂且多样，其结构特征与其理化性质和生理功能高度相关：一方面，其分子量分布范围较广，介于 11.81 kDa 至 1831.75 kDa 之间；另一方面，其单糖组成具有差异性（主要包含葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、半乳糖、木糖及阿拉伯糖），这种差异性通常与生姜的原料来源、成熟度及提取方法有关。生姜多糖已被证实具有显著的抗氧化和免疫调节作用，同时对高血糖、高血脂等慢性代谢性疾病具有改善效果。在改善胰岛素抵抗方面，生姜多糖可通过抑制炎症细胞因子的表达发挥作用；此外，它还能被肠道菌群分解代谢并产生活性代谢产物，这些代谢产物可进一步调控胰岛素受体底物及葡萄糖转运体。

现有证据表明，生姜多糖（GP）具有抗肥胖潜力。然而，该领域仍存在亟待探索的关键知识空白，例如：具有生物活性的生姜多糖组分其结构表征尚不充分；生姜多糖与脂肪组织 - 下丘脑信号通路、棕色脂肪组织（BAT）激活及产热过程之间的关联机制仍不明确。本研究旨在通过以下方式填补这些空白：首先，对生姜多糖进行分离纯化，并结合甲基化分析与核磁共振（NMR）分析技术，对其进行全面的结构表征。其次，从能量摄入与能量消耗两个维度，系统评估生姜多糖对高脂饮食（HFD）诱导肥胖的改善效果。此外，本研究还创新性地探究了生姜多糖对瘦素敏感性下丘脑通路、器官间细胞因子对话及棕色脂肪组织产热的影响 —— 这些方面在以往研究中鲜有阐明。

结论与展望

本研究首先对生姜多糖（GP）进行提取，并通过逐步纯化步骤获得其主要组分 GP-F1。该组分以半乳糖（Gal）、阿拉伯糖（Ara）和木糖（Xyl）为主要单糖，分子量（Mw）为 109.24 kDa。结合一维与二维核磁共振（1D/2D NMR）分析及甲基化模式结果，证实 GP-F1 的结构主要由阿拉伯木聚糖（AX）和阿拉伯半乳聚糖（AG）两种结构域构成。为全面评估 GP 对高脂饮食（HFD）诱导肥胖的改善效果，研究从生理参数、生化指标、炎症状态、转录因子及细胞因子等多维度展开分析。结果显示，经过 8 周 GP 干预后，HFD 诱导的体重增长、白色脂肪组织（WAT）扩张及肝脏脂质堆积均得到显著逆转，明确验证了 GP 的抗肥胖作用。值得注意的是，GP 可将能量摄入降至与正常饮食（NCD）对照组相当的水平，从而从源头抑制肥胖的发生。对食欲相关通路中转录因子与蛋白的分析表明，GP 能显著下调血清及白色脂肪组织中的瘦素水平，提示其可能通过激活下丘脑的 JAK/STAT 信号通路，缓解瘦素抵抗。同时，GP 干预还能显著上调棕色脂肪组织（BAT）中关键产热转录因子的表达，包括UCP-1、PRDM16及 PGC-1α。尽管 GP 未促进白色脂肪组织棕色化，但可显著提高棕色脂肪组织与白色脂肪组织的比值（BAT/WAT），并激活棕色脂肪组织的产热功能。上述协同作用表明，GP 通过双重机制缓解肥胖：一是通过瘦素信号通路抑制食欲，二是通过激活棕色脂肪组织产热增加能量消耗。

本研究仍存在若干局限性：（1）GP-F1 中包含 AX 和 AG 两个主要结构域，为阐明其子组分对高脂饮食（HFD）诱导肥胖的独特作用，应考虑对 GP-F1 进行进一步分离纯化。（2）尽管 GP 的使用剂量（500 mg/kg）基于文献报道和初步实验数据，但最佳剂量仍需进一步研究确定。（3）本研究采用RT-PCR验证了不同组织中关键基因的转录水平，但仅通过相应的蛋白表达水平验证了下丘脑内的 Janus 激酶 / 信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路。各组织细胞因子与下丘脑食欲调节通路的关联尚未通过蛋白表达水平验证，其潜在机制仍需全面探究。（4）下调的SOCS3与瘦素敏感性改善之间的关联需更多研究支持，例如通过检测下丘脑瘦素受体水平或下游信号转导与转录激活因子 3/5（STAT3/5）的核转位情况，以进一步明确二者关系。（5）为排除 GP 对棕色脂肪组织（BAT）产热的影响是由体重变化或食物摄入减少所介导，后续研究应补充配对喂养实验，并探究 GP 对能量消耗的短期影响。