3月19日，南京農(nóng)業(yè)大學陳彥廷教授團隊在Advanced Science期刊發(fā)表了題為“AMPK suppression due to obesity drives oocyte mtDNA heteroplasmy via ATF5-POLG axis”的研究論文，該研究揭示了mtDNA發(fā)生突變的關(guān)鍵分子機制。

母體肥胖目前在家畜動物生產(chǎn)和人類生殖過程中廣泛存在，且其對胎兒和子代的生長代謝健康造成嚴重損害。在前期研究中，陳彥廷課題組觀察到母體肥胖可引起新生和成年子代脂肪細胞、骨骼肌纖維的線粒體氧化磷酸化功能損傷。同時，該線粒體損傷可追溯至懷孕之前的成熟卵母細胞中(Nature Communications, 2021)。由于成熟卵母細胞中的線粒體DNA(mtDNA)可以通過受精過程遺傳給子代，且mtDNA是調(diào)節(jié)線粒體產(chǎn)生能量和組織細胞分化發(fā)育的關(guān)鍵亞細胞器。因此，卵母細胞mtDNA突變可顯著損害胎兒和子代組織器官的線粒體功能，并引起機體糖脂代謝健康紊亂，其損傷程度已受到學界廣泛的關(guān)注。

本研究發(fā)現(xiàn)肥胖可誘發(fā)成熟卵母細胞mtDNA單核苷酸突變增加，且這些突變主要集中在D-loop和編碼蛋白質(zhì)的基因序列上。進一步，該研究也深入解析了該突變發(fā)生的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可抑制AMPKa活性來增加細胞中LonP1含量，繼而誘發(fā)ATF5蛋白被POLG募集到mtDNA突變的啟動子區(qū)來大量復制突變的mtDNA(如圖1所示)。該研究成果為開發(fā)圍產(chǎn)期母體營養(yǎng)素或藥物來抑制母體肥胖所誘發(fā)的mtDNA遺傳突變，并進一步改善胎兒和子代的生長代謝健康提供了重要理論和基因靶點。

南京農(nóng)業(yè)大學陳彥廷教授、馬桂玲副教授、博士研究生蓋洋和美國華盛頓州立大學杜敏教授主要參與了該項研究。該項研究也得到了毛勝勇教授的指導。中央高校優(yōu)秀青年團隊項目(KYT2023002)、國家自然科學基金海外優(yōu)秀青年基金、國家自然科學基金(32202695)和美國NIH-R01基金(杜敏教授主持)對本項目進行了資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307480
 

  2024年3月20日

來源：南京農(nóng)業(yè)大學