近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員朱正江與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院教授王志剛在《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)-分子醫(yī)學(xué)》（EMBO Molecular Medicine）上以Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites為題發(fā)表最新研究成果。該工作闡明了腸癌的“非同步”膽固醇合成通路產(chǎn)生膽固醇前體累積，從而誘導(dǎo)促炎型Th17細(xì)胞的新機(jī)制。
腫瘤免疫治療近年來獲得巨大突破，但是很多腫瘤類型對(duì)腫瘤免疫治療的響應(yīng)很差。根據(jù)其錯(cuò)配修復(fù)酶的缺失與否，腸癌可分為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS CRC）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI CRC）。MSS CRC占腸癌85%左右，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法幾乎不響應(yīng)，而MSI CRC則有很高的響應(yīng)率，表明這兩類腫瘤亞型具有差異性的免疫微環(huán)境。在MSS CRC中，促炎型的Th17細(xì)胞顯著富集，促進(jìn)腸癌的進(jìn)展并且抑制免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)率，然而Th17的富集原因卻不清楚。
該工作中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MSS CRC細(xì)胞能夠特異性地誘導(dǎo)Th17分化，而MSI CRC則沒有這個(gè)能力。MSS CRC細(xì)胞中，MYC異常活化后上調(diào)膽固醇合成通路SQLE等關(guān)鍵上游基因的表達(dá)，然而合成通路的最后一個(gè)酶DHCR24則不受MYC調(diào)控，因此沒有上調(diào)。這種“非同步”的合成通路造成Desmosterol等膽固醇前體的累積。Desmosterol等膽固醇前體可以直接活化核受體RORγt，促進(jìn)Th17的分化。靶向抑制腸癌細(xì)胞中膽固醇合成酶CYP51A1，降低膽固醇前體的累積，從而抑制Th17細(xì)胞的富集，下調(diào)髓系細(xì)胞的免疫抑制活性并上調(diào)T細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。該工作揭示了腫瘤膽固醇代謝的免疫調(diào)控新機(jī)制，并提出了一種MSS CRC治療的新策略。
相關(guān)研究工作得到中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科學(xué)技術(shù)部等的支持。
2024年1月17日
來源：中國(guó)科學(xué)院
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