肺癌是全球癌癥致死的首位原因，而小細胞肺癌約占肺癌總數的15%，是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預后最差的亞型，5年生存率僅為5%。與非小細胞肺癌形成鮮明對比，小細胞肺癌的治療手段單一，患者總生存率低。分子表征與組學研究不足，限制了小細胞肺癌的基礎研究和臨床進展，迄今為止，僅有少量針對小細胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報道。小細胞肺癌普遍存在TP53和RB1的失活突變。缺乏驅動突變使得研究難以通過基因突變信息獲得有效靶點和分子分型。蛋白質作為生命功能的執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點。目前，缺乏從蛋白質組層面對小細胞肺癌的系統(tǒng)研究，因此全面系統(tǒng)地表征小細胞肺癌的蛋白質組學圖譜，利于剖析小細胞肺癌的病理機制，對于實現更精準的小細胞肺癌分子分型和個性化治療具有重要意義。
1月5日，《細胞》（Cell）在線發(fā)表了中國科學院上海藥物研究所研究員周虎團隊，與同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院教授張鵬團隊、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員季紅斌團隊和高大明團隊合作完成的題為Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies的最新成果。
該研究對小細胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進行了蛋白基因組學（proteogenomics）分析，通過整合基因組、轉錄組、蛋白質組、磷酸化蛋白質組等多維組學數據，揭示了小細胞肺癌的分子特征，提出了新的分子分型及針對性的個體化治療策略，為探索小細胞肺癌的發(fā)病機制和改善臨床治療策略奠定了基礎。
研究通過對蛋白質組學數據進行監(jiān)督分析篩選預后相關生物標志物，發(fā)現HMGB3的高表達與患者不良預后密切相關，并通過免疫組化實驗在獨立隊列臨床樣本中得以驗證。生物學實驗表明，HMGB3可通過轉錄調控細胞連接（cell-junction）相關基因表達促進小細胞肺癌的細胞遷移。
研究剖析了小細胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現ZFHX3突變與免疫細胞浸潤水平升高密切相關。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯合化療的小細胞肺癌臨床試驗患者腫瘤樣本中，研究證實了ZFHX3突變患者呈現更好的治療響應，這提示ZFHX3突變或可作為小細胞肺癌免疫治療受益的生物標志物。
科研人員利用多組學數據基于非負矩陣分解算法將小細胞肺癌分為四個亞型（nmf1-4），系統(tǒng)表征了各亞型獨特的分子特征，并提出了潛在治療策略。其中，nmf1為經典亞型，表現為增殖快、E2F活性高、復制壓力高，提示可能受益于基于順鉑+依托泊苷的一線化療方案；nmf2亞型腫瘤表現出顯著升高的DLL3表達，提示可能受益于靶向DLL3的治療方案；nmf3亞型腫瘤在磷酸化蛋白質組層面表現出受體酪氨酸激酶（RTK）通路的顯著激活，提示可能受益于靶向RTK的治療方案；nmf4亞型患者表現出特異性升高的MYC表達及MYC通路激活，提示可能受益于極光激酶（AURK）抑制劑。此外，研究還建立了大規(guī)模的小細胞肺癌人源腫瘤異種移植（PDX）模型和細胞系移植瘤（CDX）模型，并對其進行基因組學和蛋白質組學整合分析，在進行類似分子分型的基礎上驗證了基于臨床樣本分子分型的針對性治療策略。
該成果是國際上首次大規(guī)模對小細胞肺癌臨床隊列開展蛋白質組和磷酸化蛋白質組表征，為小細胞肺癌的病理機制解析、預后檢測、分子分型和個性化治療提供了理論依據。同時，產生的高質量大數據將為小細胞肺癌的基礎研究與臨床研究提供支持，推動小細胞肺癌研究的發(fā)展。
近年來，周虎課題組通過合作，采用以蛋白質組學為核心的多組學技術，在臨床腫瘤蛋白質組學研究等方面取得了一系列成果，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制和潛在精準化靶向治療方案奠定了理論基礎，為相關的基礎研究與臨床研究提供了重要支持。
研究工作得到國家自然科學基金國家杰出青年科學基金項目和重大項目、國家重點研發(fā)計劃、上海市優(yōu)秀學術帶頭人計劃項目、上海市市級科技重大專項、中國博士后科學基金等的支持。
2024年1月5日
來源：中國科學院
