近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院聯(lián)合澳門大學(xué)，在《細(xì)胞研究》（Cell Research）上，在線發(fā)表了題為Structural basis of nucleosome deacetylation and DNA linker tightening by Rpd3S histone deacetylase complex的研究論文。該研究通過生化手段和單顆粒冷凍電鏡技術(shù)確定了Rpd3S組裝模式，并以多種不同核小體底物模擬Rpd3S去乙酰化過程中的不同狀態(tài)，捕獲了Rpd3S在H3K36甲基化依賴的去乙?；^程中的多個(gè)構(gòu)象以及與linker Histone H1共存的模式。研究基于上述成果發(fā)現(xiàn)：Rpd3S通過其Eaf3亞基上的CHD識(shí)別H3K36me3，并利用Sin3 basic surface與DNA的靜電相互作用作為錨點(diǎn)，以多個(gè)不同的模式與核小體底物相結(jié)合，以移除不同區(qū)域組蛋白尾巴賴氨酸的乙?；籖pd3S完成去乙?；δ馨殡S著雙側(cè)DNA linkerα角度的減小，提示Rpd3S可擦除帶負(fù)電的乙?；鶊F(tuán)，同時(shí)可能以與linker DNA直接作用的方式收緊DNA并幫助壓縮染色質(zhì)；而與H1的共存模式進(jìn)一步提示了去乙?；瘡?fù)合物與連接組蛋協(xié)同凝縮染色質(zhì)的可能性。
在真核細(xì)胞中，組蛋白去乙?；福℉istone deacetylation，HDAC）以依賴于上游組蛋白修飾的形式來調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄水平，同時(shí)防止隱性轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中，組蛋白去乙?；窼in3 HDAC以Rpd3S和Rpd3L兩種多亞基復(fù)合物形式分別存在于基因編碼區(qū)及啟動(dòng)子區(qū)域。在基因轉(zhuǎn)錄過程中，Set2-Rpd3S通過聯(lián)系組蛋白甲基化狀態(tài)和去乙?；倪M(jìn)程維持染色質(zhì)的穩(wěn)定性，并防止異常隱性轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。在既往報(bào)道中，Rpd3S被認(rèn)為可對(duì)所有四個(gè)組蛋白尾巴上的特定賴氨酸乙?；l(fā)揮作用，并能同時(shí)穩(wěn)定核小體的動(dòng)態(tài)變化。然而，Rpd3S多位點(diǎn)、多功能性的特點(diǎn)，目前在機(jī)理上尚無明確闡釋。
《自然》（Nature）在線發(fā)表了清華大學(xué)李海濤課題組和閆創(chuàng)業(yè)課題組撰寫的題為Diverse modes of H3K36me3-guided nucleosomal deacetylation by Rpd3S的研究文章。該研究通過結(jié)構(gòu)和生化手段探討了Rpd3S在H3/H4 deacetylation構(gòu)象下的分子機(jī)制。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證并支持了前述H3/H4 deacetylation的工作機(jī)制，提出了Rpd3S在不同H3K36me3和linker DNA協(xié)作的條件下多個(gè)全新的結(jié)合模型，發(fā)現(xiàn)了Rpd3S復(fù)合物各亞基的組裝模式以及識(shí)別核小體底物的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，揭示了Rpd3S通過調(diào)整與核小體的相對(duì)位置實(shí)現(xiàn)對(duì)不同組蛋白去乙酰化的分子機(jī)制。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)了Rpd3S完成去乙?；cHho1發(fā)生時(shí)空伴隨，可能是Rpd3S去乙?；笠葡?1核小體與Hho1協(xié)同參與組裝和壓縮染色質(zhì)并進(jìn)一步沉默基因轉(zhuǎn)錄。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院、澳門大學(xué)、澳門特別行政區(qū)科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金等的支持。
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2023年9月15日
來源：中國(guó)科學(xué)院
