蛋白質(zhì)淀粉樣纖維是蛋白質(zhì)的重要的自組裝形式之一，最早發(fā)現(xiàn)于多種神經(jīng)退行性疾病患者的病理腦組織中，并被視為多種神經(jīng)退行性疾病的核心病理標志物。近年來，研究發(fā)現(xiàn)多種蛋白質(zhì)或多肽能在生理條件下通過動態(tài)組裝形成功能性淀粉樣纖維，參與生物過程的調(diào)控，并表現(xiàn)出優(yōu)異的機械屬性、高度的環(huán)境穩(wěn)定性和自我修復能力，因而成為一類具有重要發(fā)展?jié)摿Φ墓δ苄陨锛{米材料。多肽的不同修飾方式能夠顯著影響其自組裝成淀粉樣纖維的形態(tài)以及納米材料的特性。尤其是多肽的鹵代修飾已被證實可以增強纖維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。然而，如何實現(xiàn)原子級調(diào)控多肽的自組裝以及如何利用鹵代修飾來優(yōu)化淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)和性能，仍是該領(lǐng)域亟待解決的核心問題。
近日，中國科學院上海有機化學研究所交叉中心劉聰課題組與上海交通大學儀器科學與工程系代彬課題組合作，在《德國應用化學》上，發(fā)表了題為Creating an amyloid'kaleidoscope'using short iodinated peptides的研究論文。該工作通過在多肽的不同位點引入碘化修飾，創(chuàng)制出具有多種不同原子結(jié)構(gòu)與物化性質(zhì)的淀粉樣纖維組裝體?；诮Y(jié)構(gòu)與組裝機制的深入研究，該團隊進一步設(shè)計并獲得了具有全新多肽排列方式的碘化淀粉樣纖維。該工作為通過翻譯后修飾精準調(diào)控淀粉樣纖維組裝，構(gòu)筑具有不同結(jié)構(gòu)與功能的淀粉樣纖維“萬花筒”提供了新的思路和方向。
本研究聚焦一段在細胞應激顆粒動態(tài)組裝中起到重要作用的多肽序列1GFGGNDNFG9（簡稱hnRAC1）。研究發(fā)現(xiàn)，hnRAC1能夠自組裝成具有溫度敏感性的高度可逆的淀粉樣纖維。為了探討該纖維的結(jié)構(gòu)特性，研究人員運用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）解析了hnRAC1可逆纖維的原子結(jié)構(gòu)（圖1），并揭示了其可逆動態(tài)組裝的分子機制。
此外，通過在hnRAC1的不同位點引入碘原子修飾，研究發(fā)現(xiàn)，碘化修飾能誘導hnRAC1形成具有不同原子結(jié)構(gòu)及熱穩(wěn)定性的淀粉樣纖維“萬花筒”（圖1）。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些具有不同結(jié)構(gòu)的多肽淀粉樣纖維的自組裝是由多肽分子內(nèi)與分子間形成的各種類型的鹵鍵驅(qū)動（表1）。例如，在Phe8的苯環(huán)上引入碘原子的hnRAC18I，誘導形成一種分子內(nèi)C–I···π鹵素鍵，從而將肽鏈鎖定在單一的構(gòu)象中，組裝形成的纖維的截面結(jié)構(gòu)為方形。而在周圍區(qū)域具有柔性較強Gly的Phe2的苯環(huán)上引入碘原子的hnRAC12I或在Phe2的苯環(huán)和Phe8的苯環(huán)上均引入碘原子的hnRAC12I8I，均會形成多個不同類型的分子間鹵素鍵，誘導產(chǎn)生多種肽鏈構(gòu)象。hnRAC12I和hnRAC12I8I組裝形成的纖維的界面具有類似于花瓣形的結(jié)構(gòu)（圖2）。進一步，科研人員基于對hnRAC1和三種不同碘化多肽纖維原子結(jié)構(gòu)與自組裝機制的認知，通過理性設(shè)計獲得了具有全新結(jié)構(gòu)的碘化肽DIP2I8I淀粉樣纖維（圖2）。
綜上，本研究揭示了鹵化修飾在調(diào)控多肽自組裝及誘導多肽形成淀粉樣纖維“萬花筒”結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵作用。該研究為通過精準設(shè)計不同修飾的多肽創(chuàng)制具有不同原子結(jié)構(gòu)和材料特性的淀粉樣纖維納米材料提供了重要線索與探索方向。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術(shù)部和上海市科學技術(shù)委員會等的支持。
2023年9月14日
來源： 上海有機化學研究所
